Mejorar las Respuestas, Minimiza la Toxicidad Objetivo de Trastuzumab Combinaciones en Cáncer de Mama HER2+ – Objetivo de la Oncología


Sara M. Tolaney, MD, MPH

En el neoadyuvante y adyuvante configuración de tratar a los pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, trastuzumab (Herceptin) sigue siendo un estándar de cuidado. La cuestión de si los regímenes de combinación con adicional de HER2-terapias dirigidas o terapias alternativas podrían mejorar las respuestas en esta población de pacientes, sin efectos secundarios, según Sara M. Tolaney, MD, MPH.

Tolaney explica el estado de HER2-terapias dirigidas para los pacientes con cáncer de mama HER2 positivo durante el 16º Congreso Internacional sobre el Futuro de Cáncer de Mama, organizado por los Médicos de la Educación de Recursos®, LLC (POR®).

En el BCIRG-006 estudio, que fue un multi-brazo de estudio que investiga el beneficio añadido de antraciclinas a la quimioterapia en el tratamiento de los pacientes en la etapa inicial de cáncer de mama HER2 positivo, tanto en los brazos, que incluye añadido trastuzumab se desempeñaron significativamente mejor que el brazo en el que los pacientes no fueron tratados con trastuzumab.1

En el análisis final del estudio 10.3 años de seguimiento, tanto en regímenes que contenían trastuzumab mostró un aumento de la supervivencia libre de enfermedad (DFS), en comparación con la quimioterapia sola. La DFS tasa fue de 74.6% con doxorrubicina (Adriamycin)/ciclofosfamida/docetaxel más trastuzumab (AC-TH) y 73.0% con docetaxel/carboplatino más trastuzumab (TCH). En el brazo que se incluyeron pacientes tratados con doxorubicina/ciclofosfamida/docetaxel (ACT) sin la adición de trastuzumab, un DFS 67,9% se observó.

Tolaney, director asociado de investigación clínica, Oncología mamaria, Susan F. Smith Center para los Cánceres de las Mujeres, de Dana-Farber Cancer Institute y profesor asistente de medicina, Escuela de medicina de Harvard, señaló que sólo el 10 DFS eventos separados los 2 regímenes que contenían trastuzumab.

En pacientes con alto riesgo adenopática de la enfermedad, el tratamiento de los resultados relacionados con la imitaba los resultados de la población en general, y de nuevo, no hubo diferencia significativa entre los 2 trastuzumab que contienen los brazos. La DFS fue de 69.6% con AC-TH en comparación con el 68,4% con TCH. La DFS con el ACTO fue de 62.2%. Tolaney sugirió que esto podría indicar que todavía hay una ventaja para la antraciclina basado en la terapia, incluso en los de mayor riesgo de la población.

Sin embargo, el trastuzumab se sabe que cardiotoxicidad riesgos, y en la BCIRG-006 juicio, hubo un 2% de incidencia de grado 3/4 de la insuficiencia cardíaca congestiva en la AC-TH brazo, y el 0,4% de la tasa de incidencia con TCH.

«Un enfoque que he tomado es el uso de TCH en pacientes con factores de riesgo cardiacos y AC-TH en la mayoría de los otros pacientes,» dijo ella.

Combinaciones Con Trastuzumab

«Mientras que los resultados para HER2-positivos a la enfermedad han mejorado con la adición de trastuzumab, aproximadamente el 15% de las mujeres en la etapa inicial de HER2-positivos a la enfermedad todavía se repiten, así que hay una necesidad de hacer lo mejor,» Tolaney comentó. Varios regímenes de combinación se están explorando la adición de trastuzumab con el fin de mejorar las respuestas en estos pacientes.

Un enfoque común es la doble HER2-terapia dirigida. Varios estudios han analizado la adición de lapatinib (Tykerb) a trastuzumab en el neoadyuvante, con mayores tasas de respuesta completa patológica (rcp) a partir de la combinación en comparación con trastuzumab o lapatinib solo.

«Estos favorable pCR tasas de lograr con lapatinib y trastuzumab llevado a muchos a pensar que la inhibición dual puede mejorar los resultados de supervivencia en el tratamiento adyuvante,» ella observó. Para probar esta hipótesis, la fase III de ALTTO juicio explorado la combinación de trastuzumab y lapatinib en el tratamiento adyuvante en pacientes con enfermedad en estadio temprano, sin embargo, ningún papel significativo fue encontrado cuando lapatinib se agregó en esta configuración.2

El estudio incluyó a 4 brazos de un único agente de trastuzumab, un solo agente de lapatinib, lapatinib más trastuzumab, y trastuzumab seguido por lapatinib. A los 6 años, la DFS con una tasa de lapatinib y trastuzumab fue de 85%, en comparación con el 84% de trastuzumab seguido por lapatinib, y el 82% en los pacientes tratados con trastuzumab solo.

Además, hubo una tasa mucho más alta de los acontecimientos adversos (aa) visto con lapatinib monoterapia y en el régimen de combinación de lapatinib más trastuzumab, incluidos los relacionados con el tratamiento de AEs en el 93% de los pacientes tratados con la combinación y en el 90% con lapatinib, en comparación con el 64% entre los tratados con trastuzumab solo.

Pertuzumab (Perjeta) también ha sido un área de investigación activa con el tratamiento con trastuzumab en el cáncer de mama. En 2013, la FDA concedió una aprobación acelerada de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel en el neoadyuvante configuración para los pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, basado en los resultados de la NeoSphere y TRIFENA ensayos.

Resultados de APHINITY, en los que se evaluó el papel de pertuzumab en el tratamiento adyuvante, se presentaron en el 2017 congreso Anual de ASCO. Con la adición de pertuzumab a trastuzumab y quimioterapia, una ligera mejora se ha demostrado con un 4-año invasiva DFS tasa de 92.3% en comparación con el 90,6% con trastuzumab y quimioterapia sola (HR, 0.81; P = .045), con un beneficio absoluto de 1.7%.3 La única diferencia real entre los 2 brazos fue el aumento en la tasa de grado ≥3 diarrea en el pertuzumab brazo (9.8% vs 3.7% con trastuzumab y quimioterapia sola), Tolaney sugerido, pero no había gran diferencia en la tasa de cardiotoxicidad con el agregado de pertuzumab.

En el subgrupo de análisis, los pacientes con ganglios positivos y receptores hormonales (RH) negativo de la enfermedad apareció para obtener un mayor beneficio de la adición de pertuzumab, y como tal, se sugiere que esta combinación debe ser potencialmente reservan para los pacientes con enfermedad de alto riesgo, tales como aquellos con ganglios positivos o RH negativo de la enfermedad. Tolaney señaló que los nuevos toxicidad era pequeño, pero el costo financiero fue de alta, y que asciende a un adicional de $100.000 por paciente de 1 año de agregado pertuzumab de la terapia.

Alternativas a Trastuzumab

Otros agentes también están siendo considerados en el neoadyuvante y adyuvante de configuración para los pacientes con cáncer de mama HER2 positivo.

El anticuerpo conjugado con un fármaco trastuzumab emtansine (T-DM1) ha mostrado una afinidad similar a trastuzumab en la unión a la proteína HER2. En el KRISTINE estudio, T-DM1 fue explorado en el neoadyuvante configuración en combinación con pertuzumab (T-DM1+P) y se comparó con los aleatorizados para recibir docetaxel, carboplatino, trastuzumab y pertuzumab (P+P).4 Aunque la tasa de pCR fue mayor en el P a+P brazo (56% frente a 44% en el T-DM1+brazo P), no fueron significativamente más grave AEs en la P a+P brazo (29%) en comparación con el T-DM1+brazo P (5%). Para los pacientes de alto riesgo, Tolaney dijo, T-DM1 puede no ser tan eficaz como el multi-agente de la quimioterapia con trastuzumab y pertuzumab.

El Kaitlin y Katherine estudios están explorando aún más el papel de T-DM1, con el Kaitlin estudio comparativo de T-DM1 como un reemplazo para el trastuzumab solo en el régimen de tratamiento en el tratamiento adyuvante. Tolaney señalar que este estudio se ha completado acumular los pacientes y los resultados están pendientes. Katherine estudio es la comparación de T-DM1 con trastuzumab en pacientes con enfermedad residual después de la cirugía.

Neratinib (Nerlynx), irreversible pan-SU inhibidor, se investigó en la ExteNET juicio, de forma aleatoria a los pacientes de 1:1 a un año de neratinib o placebo.5 los Resultados de este estudio condujo a la aprobación de la FDA de neratinib el 17 de julio de 2017 para el tratamiento adyuvante de pacientes con etapa temprana de cáncer de mama HER2 positivo.

A los 5 años, de neratinib mostraron un niño de 5 años invasiva DFS de 90.2% en comparación con el 87,7% con placebo (HR, DE 0,73; IC 95% 0.57-0.92; 2 caras, P = .008), para una supervivencia a diferencia de 2.5%. Una supervivencia diferencia se observó en el RH-positivo población de pacientes con un 4.4% de supervivencia diferencia (HR, DE 0,60; IC 95% 0.43-0.83; 2 caras, P = .002), pero no en la de RH-negativo subgrupo (HR, DE 0,95; IC 95% 0.66-1.35; 2 caras P = .762).

Sin embargo, Tolaney dijo, la toxicidad es de preocupación con neratinib. En la fase III ExteNET estudio, hubo un 40% de la tasa de incidencia de diarrea grado 3 con neratinib. Sin embargo, dijo que estos resultados deben ser interpretados con precaución, ya que el juicio no se incluyen el uso de profilácticos loperamida, lo que disminuye las tasas de diarrea.

En la fase II del estudio de CONTROL,6 el uso profiláctico de agentes antidiarreicos mostró la disminución de las tasas de grado 3 de la diarrea. Con loperamida, el grado 3 de la tasa se redujo a 31%, y con la combinación de colestipol y la loperamida, la tasa se redujo a 8%, con el 46% de los pacientes que sufren de diarrea.

Tolaney dijo que actualmente no hay datos de explorar el beneficio de neratinib en los pacientes que han sido expuestos antes de pertuzumab de la terapia, pero el uso de neratinib sin duda debe ser considerado en pacientes con alto riesgo de RH-positivos, ganglios positivos a la enfermedad.
 


 

Referencias:

  1. Slamon DJ, Eiermann W, Robert NJ, et al: Diez años de seguimiento de BCIRG-006 comparación de doxorrubicina y ciclofosfamida seguido de docetaxel con doxorrubicina y ciclofosfamida seguido de docetaxel y trastuzumab con docetaxel, carboplatino y trastuzumab en HER2-positivo precoz del cáncer de mama a los pacientes. Resumen presentado en: 2015 San Antonio Breast Cancer Symposium; de diciembre de 8 a 12, 2015; San Antonio, TX. Resumen S5-04.
  2. Moreno-Aspitia Una, Holmes EM, Jackisch C, et al. Actualizados los resultados de la fase III de ALTTO de prueba (GRAN 2-06; NCCTG (Alianza) N063D) la comparación de un año de la terapia anti-HER2 con lapatinib solo (L), trastuzumab solo (T), su secuencia (T→L) o su combinación (L+T) en el tratamiento adyuvante de HER2-positivo precoz del cáncer de mama [ASCO resumen 502]. J Clin Oncol. En el 2017;35(supl.) abstracts.asco.org/199/AbstView_199_191859.html.
  3. Von Minckwitz G, Procter MJ, De Azambuja E, et al. APHINITY de prueba (GRAN 4-11): UN ensayo de comparación de quimioterapia (C) además de trastuzumab (T) más placebo (Pla) en comparación con la quimioterapia más trastuzumab (T), además de pertuzumab (P) como terapia adyuvante en pacientes (pts) con HER2-positivo precoz del cáncer de mama (EBC) [ASCO resumen LBA500]. J Clin Oncol. En el 2017;35(supl.) abstracts.asco.org/199/AbstView_199_189357.html.
  4. Hurvitz SA, Martin M, Symmans WF, et al. Patológica tasas de respuesta completa tras quimioterapia neoadyuvante trastuzumab emtansine (T-DM1) + pertuzumab vs docetaxel + carboplatino + trastuzumab + pertuzumab (P+P) en el tratamiento de pacientes con HER2-positivo (HER2+) precoz del cáncer de mama(KRISTINE/TRIO-021). J Clin Oncol. 2016;34(suppl; abstr 500).
  5. Estudio para evaluar los efectos de neratinib después de trastuzumab adyuvante en mujeres con cáncer de mama temprano (ExteNET). clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00878709. Actualizado 27 De Junio De 2017. Consultado El 21 De Julio De 2017.
  6. Ibrahim E, Tripathy D, Wilkinson M, et al. Efectos de la adición de budesonida o colestipol a la loperamida profilaxis en neratinib asociada a la diarrea en pacientes con HER2+ en etapa temprana de cáncer de mama: la prueba de CONTROL. Póster presentado en: 2017 AACR Congreso Anual; 1 al 5 de abril de 2017; Washington, DC. Resumen CT128.

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